Allosterisk regulering

Indenfor biokemien betegner allosterisk regulering kontrol af enzymer eller proteiners aktivitet ved binding af stoffer eller proteiner til et andet område af proteinet end dets aktive site; dette andet område kaldes et allosterisk site, og allosteriske proteiner kan have et eller flere allosteriske sites.

Allosterisk regulation af enzymer er centralt indenfor regulering af cellers metabolisme, og allosteri har også en vigtig effekt på blods evne til at binde og frigive oxygen og carbondioxid effektivt.

I farmakologi er en allosterisk modulator (allo- fra den græske betydning "anden") et stof, som indirekte påvirker virkningerne af en agonist eller omvendt agonist ved et målprotein, for eksempel en receptor. Allosteriske modulatorer binder til et sted, der er forskelligt fra det for orthosteriske agonist-bindingssted (dvs aktive sæde (aktive site). Normalt inducerer de en konformationsændring inden for protein-strukturen.

En positiv allosterisk modulator (PAM) eller allosterisk forstærker inducerer en amplifikation af den orthosteriske agonists virkning enten ved at forøge bindings-affiniteten eller den funktionelle effekt af den orthosteriske agonist for målproteinet. En negativ modulator (NAM) reducerer virkningerne af den orthosteriske ligand, men er inaktiv i fravær af den orthosteriske ligand. Stoffer, der optager det allosteriske bindingssted og er funktionelt neutrale, kaldes tavse allosteriske modulatorer (SAMer).^[1][2] Klassiske benzodiazepiner er velkendte PAM'er.

Den modulerende aktivitet kan være førsteorden eller andenorden (eller begge). Andenordens modulatorer ændrer modulator-aktiviteten af førstordens modulatorer. Epigallocatechin-3-gallat, en plante sekundær metabolit og den mest rigelige catechin i te, er et sådant eksempel på en andenordens-modulator ved GABA_A-receptorer.^[3]

Allosteriske agonister skal skelnes fra rene allosteriske modulatorer. De er defineret som ligandere, der er i stand til direkte at aktivere en receptor ved at binde til et receptorsted, der er forskelligt fra det primære (orthosteriske) sted, det allosteriske sted. De er i stand til at binde målproteinet og udøve deres virkning i fravær af en orthosterisk ligand, medens tilstedeværelsen af en orthosterisk ligand typisk kræves for at observere de indirekte virkninger af rene allosteriske modulatorer.

Ago-allosteriske modulatorer er både allosteriske agonister og allosteriske modulatorer. En ago-allosterisk modulator virker som en agonist og en forstærker for endogene agonister i stigende agoniststyrke (det dosisområde, over hvilket et respons produceres) og tilvejebringer "superagonisme". Superagonisme resultater, når effekten er større end 100 procent. Ago-allosteriske modulatorer kan være neutrale, negative eller positive. Neutrale ago-allosteriske modulatorer øger effektiviteten, men har ingen effekt på styrke. En negativ-sidet allosterisk modulator har en negativ effekt på styrken, men en positiv effekt på effekten af en agonist.  En positiv sidet-allosterisk modulator øger både effektivitet og styrke.

1. ^ Allosterisk modulatation af G-protein-koblede receptorer. Lauren T. May, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Vol. 47:1-51; 10 February 2007 Arkiveret 10. august 2021 hos Wayback Machine (engelsk)
2. ^ Allosterisk modulering som en fælles mekanisme til receptorfunktion og regulering. Changeux JP, et al, Cell. 2016 Aug 25;166(5):1084-1102. doi: 10.1016 (engelsk)
3. ^ Kost flavonoiderne apigenin og (-) - epigallocatechin gallat forstærker den positive modulering af diazepam i aktiveringen af GABA af rekombinante GABAA receptorer. Erica L.Campbell, et al, Biochemical Pharmacology Volume 68, Issue 8, 15 October 2004, Pages 1631-163. (engelsk)